Gene „abschalten“ mittels RNA-Interferenz?

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Der Nobelpreis für Medizin und Physiologie wurde in diesem Jahr an die beiden US-Forscher Andrew Fire und Craig Mello verliehen. Für ihre Entdeckung der RNA-Interferenz mit der sich Gene gezielt „stumm“ schalten lassen, erhielten sie die höchste Auszeichnung der medizinischen Forschung.

Der schwedische Forscher Alfred Nobel (1833 bis 1896) erfand das Dynamit und befand sich damit im größten Konflikt seines Lebens, denn dieses wurde auch im Krieg verwendet und kostete somit viele Menschenleben. Dies wollte er wiedergutmachen, indem er sein Vermögen einer Stiftung vermachte. Sie sollte Personen ehren, welche „im verflossenen Jahr der Menschheit den größten Nutzen geleistet haben“.

Proteine übernehmen im menschlichen Körper wichtige Funktionen. Sie verdauen als Enzyme unsere Nahrung, stellen beispielsweise das Muskelgewebe und regulieren die wichtigsten Prozesse in den Zellen. Hergestellt werden die Proteine nach einem Bauplan, der von den Genen vorgegeben wird. Der Mensch besitzt circa 30.000 Gene und damit mindestens genauso viele Baupläne für unterschiedliche Proteine.

Damit ein Protein gebildet werden kann, muss zuerst die Information vom Gen abgelesen werden. Dafür wird der Doppelstrang der DNA an der spezifischen Stelle des Gens entwunden und ein Botenmolekül zusammengesetzt. Dieses Botenmolekül heißt „MessengerRNA“ (mRNA) und enthält auf einem Einzelstrang die komplementären Informationen des abgelesenen Gens. Das bedeutet, dass die Informationen auf dem Gen in einen Proteincode umgeschrieben werden, der dann abgelesen werden kann. Nach den vorgegebenen Informationen werden die Proteine gebildet. Die Vorgaben auf dem Gen codieren für eine bestimmte Reihenfolge von Aminosäuren. So werden in der Zelle aus einzelnen Aminosäuren Ketten zusammengesetzt, welche nach dreidimensionaler Faltung, was die energetisch günstigste Form darstellt, ein funktionelles Protein bilden.

Mediziner interessiert hier ganz besonders, warum fehlerhafte Botenmoleküle und somit auch Aminosäuren gebildet werden. Das kommt vor, wenn der Code des jeweiligen Gens durch Mutation verfälscht wurde. Es ist wie eine Kettenreaktion, wenn der Anfang schon schief geht, werden die nachfolgenden Schritte auch verfälscht. So entstehen dann fehlerhaft arbeitende Proteine, die letztlich eine Krankheit bedingen können. Durch die RNA-Interferenz gibt es jetzt die Möglichkeit diese im Labor „stumm“ zu schalten und damit die Produktion beschädigter Proteine zu unterbinden.

Als Interferenz wird in der Physik ein Phänomen bezeichnet, bei dem sich zwei oder mehr Wellen, die am gleichen Ort und zur gleichen Zeit entstehen, gegenseitig auslöschen. Ähnlich funktioniert auch das „Stummschalten“ der Gene. Wird in eine Zelle doppelsträngige RNA eines bestimmten Gens eingeführt, kommt es zu einer starken, lang andauernden und sehr spezifischen „Abschaltung“ des Gens. Das bedeutet, dass die Proteine, welche eigentlich durch das Gen codiert werden, nicht entstehen, da bereits auf der Ebene des Botenmoleküls, der MessengerRNA, der Vorgang unterbrochen wird.

Mit Hilfe eines sogenannten Dicers wird der eingeführte RNA-Doppelstrang in kurze Einzelstränge zerlegt. Sie werden als kurze interferierende RNAs (siRNA) bezeichnet. Diese siRNAs lagern sich an die MessengerRNA des bestimmten Gens. Es bildet sich nun ein RISC-Komplex, ein RNA-induzierter Silencing-Komplex, der die MessengerRNA des Gens bis unter die Nachweisgrenze abbaut. Durch den Abbau des Botenmoleküls mit dem Proteinbauplan kann auch das entsprechende Protein nicht mehr hergestellt werden.

Durch Zufall stießen die beiden Forscher auf das nun geehrte Phänomen. Sie versuchten an dem Fademwurm Ceanorhabditis elegans Gen- und Proteinfunktionen zu entschlüsseln, in dem sie versuchten, Gene „auszuschalten“. Wenn dies passiert, arbeitet das entsprechende Protein nicht mehr und damit ließe sich aus der Fehlfunktion auf die Genfunktion schließen. Damals wurde als gängige Technik das Botenmolekül, die MessengerRNA, noch mit dem komplementären Gegenstück abgefangen. Dadurch konnte auch kein Protein gebildet werden. Doch manchmal funktionierte diese Technik nicht. Andererseits funktionierte sie manchmal sogar beim Einbringen künstlicher MessengerRNA-Stränge, die eigentlich zur Verstärkung der Proteinbildung führen sollten. Der Versuch, doppelsträngige RNA in die Zellen einzubringen, sollte nur als Kontrolle dienen, da nach damaliger Vorstellung sich nichts hätte verändern dürfen.

Heute findet die neue Technik der RNA-Interferenz breite Anwendung in der Forschung. Zum Beispiel hilft sie bei der Entschlüsselung von Genfunktionen und in der Arzneimittelforschung. Beispielsweise wurde im Tierversuch bereits ein Gen „stumm“ geschaltet, welches für einen hohen Cholesterinspiegel verantwortlich ist. Aber auch bei schwerwiegenden Erbkrankheiten wie Chorea Huntington, dem Veitstanz, oder Herzleiden soll die Technik auf lange Sicht Therapiemöglichkeiten bieten. Insofern kam der Nobelpreis weder für die Preisträger noch für die Fachwelt überraschend.